Заслуженный борзописец
И несмотря на то, что после первой записи ПоЧитатели массово разбежались и попрятались, я все-таки продолжаю разнузданный секс с цитрамоном, кофе и Большой Красной Книжкой. Последняя, как обычно, брезгливо поджимает свои глянцевые странички, чтобы мои нечистые (скорее с религиозной, чем с гигиенической точки зрения) руки поменьше их касались, а вот цитрамон, кажется, разделяет мой творческий подход к делу, прекратив боль не только в черепе, но и в животе...
читать дальше
Большинство злокачественных опухолей происходят от единственной аномальной клетки
Даже когда рак метастазировал, его корни всегда можно отследить до одиночной первичной опухоли, появившейся в определенном органе. Считается, что первичная опухоль в свою очередь происходит от одной клетки, которая первично испытала некоторое наследуемое изменение. Позднее дополнительные изменения аккумулируются в некоторых из ее потомков, позволяя им опережать в росте и делении и зачастую выживать своих соседей. К моменту обнаружения опухоль в организме человека уже развивается в течении многих лет и содержит порядка миллиарда клеток или более (Иллюстрация 20-4). Опухоли также обычно со некоторые другие типы клеток, например, фибробласты в поддерживающей соединительной ткани, связанной с карциномой, а также клетки воспаления. Как же мы можем быть уверены, что раковые клетки – клоны, происходящие от одной-единственной измененной клетки?
Иллюстрация 20-4. Динамика роста злокачественной опухоли на примере опухоли молочной железы.
Молекулярный анализ хромосом в опухолевых клетках ясно демонстрирует общность их происхождения. У почти всех пациентов с хроническим миелолейкозом(ХМЛ), например, в лейкоцитах можно обнаружить общую хромосомную аберрацию: так называемую филадельфийскую хромосому, образованную путем транслокации между длинными плечами хромосом номер 9 и 22 (Иллюстрация 20-5). Когда ДНК на сайте транслокации клонируется и секвенируется, становится очевидным, что участки разрыва и нового объединения хромосом идентичны у всех пациентов с лейкемией, различаясь лишь незначительно (на несколько сотен или тысяч пар оснований). Такого результата можно ожидать только в том случае, если рак у каждого из пациентов развивается из единичного случая в одной клетке. Далее мы рассмотрим то, как эта транслокация обеспечивает развитие ХМЛ путем создания нового гибридного гена, кодирующего аномальный белок, отвечающий за пролиферацию клеток.
Иллюстрация 20-5. Транслокация между 9й и 22й хромосомами, приводящая к ХМЛ
Многие доказательства, полученные из большого множества злокачественных опухолей, указывают на то же самое заключение: большинство из этих опухолей развивается из одной аберрантной клетки (Иллюстрация 20-6).
Иллюстрация 20-6. Мозаичность по инактивированной Х-хромосоме, демонстрирующая моноклональное происхождение опухолей.
Опухолевые клетки содержат соматические мутации
Если единственная аномальная клетка ответственна за рост опухоли, она должна передать свои изменения своему потомству: аберрация должна быть наследуемой. Единственная проблема в понимании рака заключается в том, чтобы узнать, обязана ли эта аберрация своим появлением изменению в генетике организма, то есть в последовательности его ДНК, или эпигенетическим изменениям, то есть постоянному изменению в системе экспрессии генов без нарушения последовательности ДНК. Эпигенетические изменения появляются в процессе нормального развития и ответственны за стабильность дифференцированности клеток, а также за такой феномен, как инактивация Х-хромосомы и геномный импринтинг (обсуждается в главе 17). Как мы будем обсуждать далее, ныне известно, что эпигенетические изменения играют важную роль в развитии злокачественных новообразований.
Не менее очевидно, однако, и то, что развитие опухолей также затрагивает генетические мутации. Клетки многих новообразований обладают одним или более общими поддающимися обнаружению аномалиями в своей последовательности ДНК, которые отличают их от нормальных клеток, окружающих опухоль, как в вышеупомянутом примере с ХМЛ, и последние достижения в анализе ДНК определили такие генетические сбои в большом количестве различных видов рака. Это согласуется с открытием того, что многие агенты, провоцирующие развитие опухолевых заболеваний, также вызывают генетические изменения. Так канцерогенез (развитие рака), очевидно, связан с мутагенезом. Эта корреляция особенно заметна для двух классов этих агентов:
1) Химические канцерогены (которые в большинстве случаев вызывают простые изменения в нуклеотидных последовательностях);
2) Радиация, в том числе рентгеновское излучение (обычно вызывающее разрывы хромосом и транслокации) и ультрафиолетовое излучение (вызывает специфические альтерации в основаниях ДНК).
Эти канцерогенные агенты будут описаны позднее.
Заключение о том, что развитие рака зависит от соматических мутаций далее подтверждается тем, что люди, унаследовавшие генетический дефект в одном из нескольких механизмов репарации ДНК, что вызывает усиленное накопление мутаций в их клетках, имеют высокую предрасположенность к опухолевым заболеваниям. Например, люди, страдающие пигментной ксеродермой, имеют дефекты в системе, которая восстанавливает поврежденную ДНК при действии на нее ультрафиолетовых лучей, и имеют значительно повышенную предрасположенность к различным типам рака кожи. Аналогичным образом, мыши с недостающими генами репарации ДНК ненормально предрасположены к злокачественным опухолям.
Единичной мутации недостаточно, чтобы вызвать опухолевый рост
За время жизни человеческого организма в нем происходит приблизительно 10[16] делений клеток; у мыши с ее меньшим количеством клеток и малой продолжительностью жизни, это число составляет около 10[12]. Даже в окружении, абсолютно свободном от мутагенов, мутации появляются спонтанно, насчитывая примерно 10[-6] мутаций на один ген за одно деление клетки – это значение установлено за счет фундаментальных ограничений в точности репарации и репликации ДНК. Так, в течение жизни обычного индивида для каждого отдельного гена существует вероятность 10[10] различных мутаций, если это ген человека, и 10[6] случаев, если это ген мыши. Среди получившихся мутантных клеток можно ожидать большого числа таких, которые претерпели вредные мутации в генах, контролирующих рост и деление, что вызывало бы неповиновение клеток нормальным факторам, ограничивающим их пролиферацию. С этой точки зрения, загадка рака не в том, почему он возникает, а почему он возникает не так часто.
Иллюстрация 20-7. Заболеваемость раком в зависимости от возраста.
Понятно, что если бы одиночной мутации было бы достаточно для превращения обычной здоровой клетки в опухолевую, которая бы размножалась без ограничений, мы не были бы жизнеспособными организмами. Существует много свидетельств тому, что развитие опухоли обычно требует того, чтобы в геноме клетки появилось существенное число редких независимых повреждений генов. Одно из них получено в ходе эпидемиологических исследований встречаемости рака у людей в зависимости от возраста (Иллюстрация 20-7). Если бы за неопластические изменения была ответственна одна мутация, появляющаяся со стабильной вероятностью ежегодно, вероятность заболевания в каждый год жизни была бы одинаковой и не зависела от возраста. На самом деле для большинства видов злокачественных новообразований вероятность появления значительно возрастает с возрастом, как можно было бы ожидать, если бы рак был результатом прогрессирующего накопления многих случайных мутаций в одной линии клеток.
В наши дни, когда открыты многие специфические мутации, ответственные за развитие опухолей, возможно прямое исследование их наличия в геноме конкретного типа раковых клеток. Такие тесты показывают, что человеческая злокачественная клетка обычно содержит много мутаций. Моделирование на животных подтверждает тот факт, что единичного изменения гена недостаточно для развития опухоли: у мышей с одной онкогенной мутацией, полученной путем генной инженерии, болезнь развивалась с задержкой в несколько месяцев и проявлялась только в виде мелкой рассеянной субпопуляции клеток по всему телу, что подразумевало необходимость других генетических явлений для развития раковой опухоли. Более того, у генноинженерных мышей, у которых было более одной критической мутации, опухоли развивались быстрее, доказывая тот факт, что множественные генетические отклонения в одной и той же клетке могут совместно приводить к ее малигнизации и опухолевому росту.
Иллюстрация 20-8. Проявление рака после действия канцерогенного фактора.
Опухоли развиваются постепенно из все более аберрантных клеток
В случае с теми видами опухолей, для которых установлен специфичный внешний причинный фактор, болезнь зачастую не выявляется, пока со времени действия этого фактора не пройдет достаточно длительное время. Заболеваемость раком легких, к примеру, не начинает круто возрастать после двадцати лет постоянного курения. Аналогично, частота заболевания лейкемией в Хиросиме и Нагасаки не показывала заметного увеличения в течение первых пяти лет после взрыва атомных бомб, а работники промышленности, подвергавшиеся кратковременному действию химических канцерогенов, обычно не проявляют симптомов опухолей, типичных для их работы в течение 10, 20 и более лет после воздействия (Иллюстрация 20-8). Во время этого длительного инкубационного периода будущие опухолевые клетки подвергаются последовательности из генетических и эпигенетических изменений. То же самое, видимо, относится и к опухолям, у которых инициальное генетическое поражение не так очевидно.
Предположение, что развитие рака требует постепенного накопления мутаций в определенном числе генов, различном для различных типов опухолей, но обычно составляющем более пяти, помогает объяснить хорошо известный феномен опухолевой прогрессии, при котором начальное слабое нарушение поведения клеток постепенно развертывается в полномасштабный рак. Хорошим примером является ХМЛ. Она начинается как нарушение, характеризующееся несмертельной гиперпродукцией лейкоцитов, и продолжается в таком виде в течение нескольких лет, затем видоизменяясь в более интенсивно прогрессирующую болезнь, которая обычно заканчивается смертью через несколько месяцев. На ранней хромосомной стадии лейкемические клетки отличаются преимущественно хромосомной транслокацией (филадельфийская хромосома) о которой упоминалось ранее, хотя также могут иметь место менее заметные генетические или эпигенетические изменения. В последующей острой фазе, клетки, которые проявляют не только транслокацию, но и другие хромосомные аномалии, вытесняют нормальные гемопоэтические (образующие кровь) клетки. Причем эти новые клетки мутантной линии вытесняют и нормальные бластные клетки, и своих же предшественников, имеющих только первичную транслокацию.
Считается, что карциномы и другие солидные опухоли развиваются похожим образом. Хотя большинство из них диагностируется только на относительно поздних стадиях, в некоторых случаях возможно отследить их ранние ступени развития. Так, можно наблюдать ранние стадии рака шейки матки благодаря регулярным массовым обследованиям при помощи соскобов.
Стилистику, конечно, тут еще править и править, мда. )))
К содержанию
читать дальше
Большинство злокачественных опухолей происходят от единственной аномальной клетки
Даже когда рак метастазировал, его корни всегда можно отследить до одиночной первичной опухоли, появившейся в определенном органе. Считается, что первичная опухоль в свою очередь происходит от одной клетки, которая первично испытала некоторое наследуемое изменение. Позднее дополнительные изменения аккумулируются в некоторых из ее потомков, позволяя им опережать в росте и делении и зачастую выживать своих соседей. К моменту обнаружения опухоль в организме человека уже развивается в течении многих лет и содержит порядка миллиарда клеток или более (Иллюстрация 20-4). Опухоли также обычно со некоторые другие типы клеток, например, фибробласты в поддерживающей соединительной ткани, связанной с карциномой, а также клетки воспаления. Как же мы можем быть уверены, что раковые клетки – клоны, происходящие от одной-единственной измененной клетки?
Иллюстрация 20-4. Динамика роста злокачественной опухоли на примере опухоли молочной железы.
Молекулярный анализ хромосом в опухолевых клетках ясно демонстрирует общность их происхождения. У почти всех пациентов с хроническим миелолейкозом(ХМЛ), например, в лейкоцитах можно обнаружить общую хромосомную аберрацию: так называемую филадельфийскую хромосому, образованную путем транслокации между длинными плечами хромосом номер 9 и 22 (Иллюстрация 20-5). Когда ДНК на сайте транслокации клонируется и секвенируется, становится очевидным, что участки разрыва и нового объединения хромосом идентичны у всех пациентов с лейкемией, различаясь лишь незначительно (на несколько сотен или тысяч пар оснований). Такого результата можно ожидать только в том случае, если рак у каждого из пациентов развивается из единичного случая в одной клетке. Далее мы рассмотрим то, как эта транслокация обеспечивает развитие ХМЛ путем создания нового гибридного гена, кодирующего аномальный белок, отвечающий за пролиферацию клеток.
Иллюстрация 20-5. Транслокация между 9й и 22й хромосомами, приводящая к ХМЛ
Многие доказательства, полученные из большого множества злокачественных опухолей, указывают на то же самое заключение: большинство из этих опухолей развивается из одной аберрантной клетки (Иллюстрация 20-6).
Иллюстрация 20-6. Мозаичность по инактивированной Х-хромосоме, демонстрирующая моноклональное происхождение опухолей.
Опухолевые клетки содержат соматические мутации
Если единственная аномальная клетка ответственна за рост опухоли, она должна передать свои изменения своему потомству: аберрация должна быть наследуемой. Единственная проблема в понимании рака заключается в том, чтобы узнать, обязана ли эта аберрация своим появлением изменению в генетике организма, то есть в последовательности его ДНК, или эпигенетическим изменениям, то есть постоянному изменению в системе экспрессии генов без нарушения последовательности ДНК. Эпигенетические изменения появляются в процессе нормального развития и ответственны за стабильность дифференцированности клеток, а также за такой феномен, как инактивация Х-хромосомы и геномный импринтинг (обсуждается в главе 17). Как мы будем обсуждать далее, ныне известно, что эпигенетические изменения играют важную роль в развитии злокачественных новообразований.
Не менее очевидно, однако, и то, что развитие опухолей также затрагивает генетические мутации. Клетки многих новообразований обладают одним или более общими поддающимися обнаружению аномалиями в своей последовательности ДНК, которые отличают их от нормальных клеток, окружающих опухоль, как в вышеупомянутом примере с ХМЛ, и последние достижения в анализе ДНК определили такие генетические сбои в большом количестве различных видов рака. Это согласуется с открытием того, что многие агенты, провоцирующие развитие опухолевых заболеваний, также вызывают генетические изменения. Так канцерогенез (развитие рака), очевидно, связан с мутагенезом. Эта корреляция особенно заметна для двух классов этих агентов:
1) Химические канцерогены (которые в большинстве случаев вызывают простые изменения в нуклеотидных последовательностях);
2) Радиация, в том числе рентгеновское излучение (обычно вызывающее разрывы хромосом и транслокации) и ультрафиолетовое излучение (вызывает специфические альтерации в основаниях ДНК).
Эти канцерогенные агенты будут описаны позднее.
Заключение о том, что развитие рака зависит от соматических мутаций далее подтверждается тем, что люди, унаследовавшие генетический дефект в одном из нескольких механизмов репарации ДНК, что вызывает усиленное накопление мутаций в их клетках, имеют высокую предрасположенность к опухолевым заболеваниям. Например, люди, страдающие пигментной ксеродермой, имеют дефекты в системе, которая восстанавливает поврежденную ДНК при действии на нее ультрафиолетовых лучей, и имеют значительно повышенную предрасположенность к различным типам рака кожи. Аналогичным образом, мыши с недостающими генами репарации ДНК ненормально предрасположены к злокачественным опухолям.
Единичной мутации недостаточно, чтобы вызвать опухолевый рост
За время жизни человеческого организма в нем происходит приблизительно 10[16] делений клеток; у мыши с ее меньшим количеством клеток и малой продолжительностью жизни, это число составляет около 10[12]. Даже в окружении, абсолютно свободном от мутагенов, мутации появляются спонтанно, насчитывая примерно 10[-6] мутаций на один ген за одно деление клетки – это значение установлено за счет фундаментальных ограничений в точности репарации и репликации ДНК. Так, в течение жизни обычного индивида для каждого отдельного гена существует вероятность 10[10] различных мутаций, если это ген человека, и 10[6] случаев, если это ген мыши. Среди получившихся мутантных клеток можно ожидать большого числа таких, которые претерпели вредные мутации в генах, контролирующих рост и деление, что вызывало бы неповиновение клеток нормальным факторам, ограничивающим их пролиферацию. С этой точки зрения, загадка рака не в том, почему он возникает, а почему он возникает не так часто.
Иллюстрация 20-7. Заболеваемость раком в зависимости от возраста.
Понятно, что если бы одиночной мутации было бы достаточно для превращения обычной здоровой клетки в опухолевую, которая бы размножалась без ограничений, мы не были бы жизнеспособными организмами. Существует много свидетельств тому, что развитие опухоли обычно требует того, чтобы в геноме клетки появилось существенное число редких независимых повреждений генов. Одно из них получено в ходе эпидемиологических исследований встречаемости рака у людей в зависимости от возраста (Иллюстрация 20-7). Если бы за неопластические изменения была ответственна одна мутация, появляющаяся со стабильной вероятностью ежегодно, вероятность заболевания в каждый год жизни была бы одинаковой и не зависела от возраста. На самом деле для большинства видов злокачественных новообразований вероятность появления значительно возрастает с возрастом, как можно было бы ожидать, если бы рак был результатом прогрессирующего накопления многих случайных мутаций в одной линии клеток.
В наши дни, когда открыты многие специфические мутации, ответственные за развитие опухолей, возможно прямое исследование их наличия в геноме конкретного типа раковых клеток. Такие тесты показывают, что человеческая злокачественная клетка обычно содержит много мутаций. Моделирование на животных подтверждает тот факт, что единичного изменения гена недостаточно для развития опухоли: у мышей с одной онкогенной мутацией, полученной путем генной инженерии, болезнь развивалась с задержкой в несколько месяцев и проявлялась только в виде мелкой рассеянной субпопуляции клеток по всему телу, что подразумевало необходимость других генетических явлений для развития раковой опухоли. Более того, у генноинженерных мышей, у которых было более одной критической мутации, опухоли развивались быстрее, доказывая тот факт, что множественные генетические отклонения в одной и той же клетке могут совместно приводить к ее малигнизации и опухолевому росту.
Иллюстрация 20-8. Проявление рака после действия канцерогенного фактора.
Опухоли развиваются постепенно из все более аберрантных клеток
В случае с теми видами опухолей, для которых установлен специфичный внешний причинный фактор, болезнь зачастую не выявляется, пока со времени действия этого фактора не пройдет достаточно длительное время. Заболеваемость раком легких, к примеру, не начинает круто возрастать после двадцати лет постоянного курения. Аналогично, частота заболевания лейкемией в Хиросиме и Нагасаки не показывала заметного увеличения в течение первых пяти лет после взрыва атомных бомб, а работники промышленности, подвергавшиеся кратковременному действию химических канцерогенов, обычно не проявляют симптомов опухолей, типичных для их работы в течение 10, 20 и более лет после воздействия (Иллюстрация 20-8). Во время этого длительного инкубационного периода будущие опухолевые клетки подвергаются последовательности из генетических и эпигенетических изменений. То же самое, видимо, относится и к опухолям, у которых инициальное генетическое поражение не так очевидно.
Предположение, что развитие рака требует постепенного накопления мутаций в определенном числе генов, различном для различных типов опухолей, но обычно составляющем более пяти, помогает объяснить хорошо известный феномен опухолевой прогрессии, при котором начальное слабое нарушение поведения клеток постепенно развертывается в полномасштабный рак. Хорошим примером является ХМЛ. Она начинается как нарушение, характеризующееся несмертельной гиперпродукцией лейкоцитов, и продолжается в таком виде в течение нескольких лет, затем видоизменяясь в более интенсивно прогрессирующую болезнь, которая обычно заканчивается смертью через несколько месяцев. На ранней хромосомной стадии лейкемические клетки отличаются преимущественно хромосомной транслокацией (филадельфийская хромосома) о которой упоминалось ранее, хотя также могут иметь место менее заметные генетические или эпигенетические изменения. В последующей острой фазе, клетки, которые проявляют не только транслокацию, но и другие хромосомные аномалии, вытесняют нормальные гемопоэтические (образующие кровь) клетки. Причем эти новые клетки мутантной линии вытесняют и нормальные бластные клетки, и своих же предшественников, имеющих только первичную транслокацию.
Считается, что карциномы и другие солидные опухоли развиваются похожим образом. Хотя большинство из них диагностируется только на относительно поздних стадиях, в некоторых случаях возможно отследить их ранние ступени развития. Так, можно наблюдать ранние стадии рака шейки матки благодаря регулярным массовым обследованиям при помощи соскобов.
Стилистику, конечно, тут еще править и править, мда. )))
К содержанию
@настроение: состояние елестояния
@темы: ребятам о зверятах
-
-
01.02.2009 в 12:02но осилил х).
кстати, кто такие соскобов?
-
-
01.02.2009 в 16:20-
-
01.02.2009 в 18:49